Wrodzony i adaptacyjny (czasem określany jako nabyty) układ odpornościowy odpowiada za reakcje organizmu na zagrożenia zewnętrzne, w tym patogeny i zagrożenia wewnętrzne. Te dwa układy stanowią razem złożoną obronę immunologiczną, na którą składają się liczne typy komórek i cząsteczek [1].
Układ wrodzony, stanowiący pierwszą linię obrony, wykrywa inwazyjny patogen lub inne zagrożenie dla organizmu i wzywa wyspecjalizowane białe krwinki i fagocyty (komórki dendrytyczne i makrofagi). Z makrofagów i komórek dendrytycznych uwalniane są cytokiny i chemokiny – przekaźniki białkowe, które komunikują się z innymi komórkami układu odpornościowego, wtedy rozpoczyna się odpowiedź immunologiczna.
W ciągu kilku godzin rozpoczyna się reakcja zapalna. Innymi słowy, reakcja mechanizmów odporności wrodzonej jest reakcją ostrą. Z kolei odporność adaptacyjna (swoista) to typ odporności zależny od rozpoznawania antygenów (substancji, które pobudzają układ odpornościowy organizmu, w którym się znajdują, do produkcji przeciwciał) przez przeciwciała i receptory rozpoznające antygen limfocytów T i limfocytów B.
Na wytworzenie tego typu odporności potrzebne jest kilka dni, lecz mechanizmy raz uruchomione, skutecznie zwalczają patogeny. Innymi słowy ten typ odporności wymierzony jest bezpośrednio w dany patogen, a gdy organizm go zwalczy, zapamiętuje jak to zrobić ponownie.
Zapalenie jest procesem, w którym białe krwinki i wytwarzane przez nie substancje chronią organizm przed infekcjami pochodzącymi od zewnętrznych najeźdźców, takich jak bakterie i wirusy [2]. Jednak w niektórych chorobach, np. w zapaleniu stawów, system obronny organizmu – układ odpornościowy – wywołuje stan zapalny, gdy nie ma wrogów do zwalczenia. W tych chorobach autoimmunologicznych układ odpornościowy działa tak, jakby prawidłowe tkanki były zainfekowane lub w jakiś sposób nietypowe, powodując ich uszkodzenie.
Stan zapalny może być krótkotrwały (ostry) lub długotrwały (przewlekły). Ostry stan zapalny ustępuje w ciągu kilku godzin lub dni. Zapalenie przewlekłe może trwać miesiącami lub latami, nawet po ustąpieniu pierwszego czynnika wywołującego.
Od dawna wiadomo, że kannabinoidy działają jako środki immunosupresyjne, a ostatnie badania układu endokannabinoidowego (ECS) potwierdzają, że kannabinoidy wchodzą w interakcje z wieloma komórkami odpornościowymi i mogą potencjalnie modulować układ odpornościowy [1].
ECS jest istotnie obecny w układzie odpornościowym i pełni wiele funkcji w aktywacji odpowiedzi immunologicznej. Receptory CB1 i CB2 ulegają znacznej ekspresji na powierzchni komórek B oraz, w mniejszym stopniu, na innych komórkach, w tym komórkach NK, makrofagach i ich monocytarnych prekursorach, neutrofilach i komórkach dendrytycznych [3].
Chociaż receptory CB1 są głównymi celami kannabinoidowymi w ośrodkowym układzie nerwowym, to w układzie odpornościowym jest odwrotnie – najbardziej rozpowszechnione są receptory CB2.
W układzie odpornościowym ekspresja receptorów CB2 jest od 10 do 100 razy większa niż receptorów CB1 [4]. Fakt, że zarówno receptory CB1, jak i CB2 zostały wykryte na komórkach układu odpornościowego, potwierdza, że kannabinoidy z konopi jak i endokannabinoidy (związki naturalnie wytwarzane w naszym organizmie odgrywają ważną rolę w regulacji układu odpornościowego.
Badania wykazały, że manipulacja endokannabinoidami i/lub stosowanie egzogennych kannabinoidów in vivo może stanowić skuteczną metodę walki z chorobami o podłożu immunologicznym. Badania przedkliniczne bardzo wyraźnie wskazują na to, że kannabinoidy są ważnymi elementami zarówno w prawidłowo funkcjonującym, jak i zaburzonym układzie odpornościowym.
W miarę postępów w poznawaniu zależności między układem odpornościowym a kannabinoidami, mogą pojawić się nowe wskazania i sposoby leczenia.
Poniżej omówimy reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) i nieswoiste zapalenie jelit (NZJ) jako przykładowe schorzenia o podłożu immunologicznym w leczeniu których zastosowanie mogą znaleźć kannabinoidy. Chociaż dotychczasowe dane kliniczne są ograniczone, a badania niewielkie, oba te przypadki są potencjalnymi kandydatami, którzy zasługują na przyszłe badania.
Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)
Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest chorobą autoimmunologiczną i zapalną, co oznacza, że układ odpornościowy przez pomyłkę atakuje zdrowe komórki organizmu, powodując stan zapalny (bolesny obrzęk) w dotkniętych chorobą częściach ciała [6]. RZS atakuje głównie stawy, zwykle wiele stawów jednocześnie. RZS najczęściej dotyka stawy rąk, nadgarstków i kolan. W stawie dotkniętym RZS dochodzi do zapalenia wyściółki stawu, co powoduje uszkodzenie tkanki stawowej. Uszkodzenie tkanki może powodować długotrwały lub przewlekły ból, niestabilność (brak równowagi) oraz deformację (zniekształcenie). RZS może również wpływać na inne tkanki w całym organizmie i powodować problemy w takich narządach, jak płuca, serce i oczy.
Pierwsze kontrolowane badanie kliniczne dotyczące kannabinoidów i RZS przeprowadzono w 2006 roku i oceniano w nim działanie połączenia THC i CBD [7]. Zastosowano w nim ekstrakt nabiximolu o stosunku CBD/ THC 1:1. Dawkowanie było stopniowo zwiększane aż do osiągnięcia średniej dawki około 28 mg kannabinoidów dziennie. Po 5 tygodniach badań stwierdzono, że grupa stosująca kannabinoidy wykazała znaczący wpływ na złagodzenie bólu, poprawę jakości snu i zahamowanie choroby. Kilka lat później przeprowadzono kolejne badanie z udziałem 32 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (OA) i 13 pacjentów, u których rozpoznano RZS [8]. Autorzy powołali się na wcześniejsze badanie dotyczące nabiximoli i przyznali, że funkcja ECS w zapaleniu stawów pozostaje nieznana. Zaproponowali, że endokannabinoidy pełnią w artralgii (ból stawów) funkcję przeciwzapalną, a nawet być może jako środek przeciwbólowy. Uzyskano płyn maziowy (lepka substancja mająca za zadanie zmniejszać tarcie w stawach) od osób z grupy kontrolnej i porównano go z płynem maziowym od 26 pacjentów ze schyłkową postacią OA i 9 pacjentów ze schyłkową postacią RZS.
W płynie maziowym obu grup pacjentów obecne były zarówno białko CB1 jak i CB2, a także endokannabinoidy AEA i 2-AG. Mimo, że endokannabinoidy były obecne w płynie maziowym obu grup pacjentów, nie wykryto ich obecności u zdrowych ochotników. Dane te wskazują, że system receptorów kannabinoidowych obecnych w mazi stawowej może być ważnym celem terapeutycznym w leczeniu bólu i stanu zapalnego związanego z OA i RA. Układ endokannabinoidowy, a tym samym agoniści kannabinoidów, tacy jak THC, wykazują szereg działań immunomodulacyjnych, zwłaszcza na komórki układu odpornościowego, w tym limfocyty T, limfocyty B i makrofagi, powodując zmniejszenie stężenia cytokin prozapalnych i zwiększenie stężenia cytokin przeciwzapalnych [5]. Mniej wiadomo na temat udziału CBD w modulacji układu odpornościowego, ale działa on poprzez alternatywne mechanizmy, które wciąż są wyjaśniane [9].
CBD ma właściwości przeciwzapalne i antyoksydacyjne, które są przydatne w RZS. W badaniu na myszach z kolagenowym zapaleniem stawów, modelem zapalenia stawów przypominającym RZS, CBD podawane po wystąpieniu objawów klinicznych skutecznie blokowało postęp zapalenia stawów, poprzez zmniejszenie zniszczenia stawów spowodowanego przez komórki. Działanie CBD obejmowało zależną od dawki supresję proliferacji limfocytów.
Nieswoiste zapalenia jelit (NZJ)
Nieswoiste zapalenia jelit to grupa chorób zapalnych jelit, których objawami są zmiany i owrzodzenia ścian przewodu pokarmowego oraz nawracające, przewlekłe biegunki. Do grupy tych chorób zalicza się wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego Crohna oraz nieokreślone zapalenie okrężnicy [10].
Układ endokannabinoidowy (ECS) odgrywa ważną rolę w modulowaniu wielu procesów fizjologicznych, w tym homeostazy jelitowej, modulacji motoryki przewodu pokarmowego, czucia trzewnego czy immunomodulacji zapalenia w IBD. W jego skład wchodzą receptory kannabinoidowe (CB1 i CB2), transportery umożliwiające komórkowy wychwyt ligandów endokannabinoidowych, endogenne bioaktywne lipidy (endokannabinoidy) oraz enzymy odpowiedzialne za ich syntezę, których manipulacja poprzez agonistów i antagonistów układu wskazuje na potencjalną rolę terapeutyczną ECS w nieswoistych zapaleniach jelit [10].
Do tej pory wiele elementów układu endokannabinoidowego zostało zasugerowanych jako potencjalne cele terapii lekowej. Sprawa jest dość problematyczna ze względu na stosunkowo niewielką liczbę dowodów przedklinicznych opisujących korzystną rolę ECS w leczeniu chorób przewodu pokarmowego u ludzi, często zmienne i niejednoznaczne poziomy ekspresji związków układu ECS w zależności od jednostki chorobowej oraz mnogość mediatorów związanych z endokannabinoidami.
Obecnie dysponujemy obszernymi dowodami z eksperymentalnych modeli nieswoistych zapaleń jelit na rolę agonistów kannabinoidowych i inhibitorów degradacji endokannabinoidów w modelach zwierzęcych z IBD, wskazującymi na potencjalne możliwości terapeutyczne kannabinoidów. Dotychczas opisane w literaturze badania z agonistów receptorów CB1 i CB2 (12,13,14) oraz fitokannabinoidów, w tym kannabidiolu (CBD) i kannabigerolu (CBG) (15,16) wykazały ochronę przed eksperymentalnym zapaleniem przewodu pokarmowego.
Co ciekawe, badania te wskazują, że mechanizm działania fitokannabinoidów odbywa się również poprzez nowe składniki układu endokannabinoidowego, a nie wyłącznie poprzez receptory kannabinoidowe. Dlatego też dalszym kierunkiem powinno być odkrycie roli mniej zbadanych elementów ECS [10]. Okazuje się również, że leczenie szeroko pojętymi składnikami układu endokannabinoidowego, takimi jak na przykład anandamid [17] bardzo skutecznie zmniejsza zapalenie jelit i związane z nim zapalenie ogólnoustrojowe i ośrodkowe. Obserwacja dowodzi, że zapalenie przewodu pokarmowego może być zmniejszane przez egzo- i endogenne kannabinoidy.
Opracowanie nowych terapii o wysokiej skuteczności i minimalnych działaniach niepożądanych staje się ważnym celem badań nad NZJ. Dlatego też prowadzenie badań translacyjnych w celu zrozumienia roli układu endokannabinoidowego i kannabinoidów w mechanizmach patogenetycznych NZJ u ludzi pozostaje kluczowe dla skutecznego leczenia tych wieloczynnikowych chorób [10].
Piśmiennictwo:
1. James, S. (2020). Cannabinoids and Inflammation and Autoimmune Disorders. In A Clinician’s Guide to Cannabinoid Science (pp. 113-124). Cambridge: Cambridge University Press. doi:10.1017/9781108583336.010
2. Zelman D. Inflammation. WebMed. October 15, 2020 https://www.webmd.com/arthritis/about-inflammation
3. Graham, E. S. et al. (2010) ‘Detailed characterisation of CB2 receptor protein expression in peripheral blood immune cells from healthy human volunteers using flow cytometry’, International Journal of Immunopathology and Pharmacology, 23(1), 25–34. doi:10.1177/039463201002300103.
4. Carlisle, S. J. et al. (2002) ‘Differential expression of the CB2 cannabinoid receptor by rodent macrophages and macrophage-like cells in relation to cell activation’, International Immunopharmacology, 2(1), 69–82. doi:10.1016/S1567-5769(01)00147-3.
5. Nagarkatti, Prakash et al. Cannabinoids as novel anti-inflammatory drugs. Future medicinal chemistry vol. 1,7 (2009): 1333-49. doi:10.4155/fmc.09.93
6. Centers for Disease Control and Prevention. Rheumatoid Arthritis (RA). Page last reviewed: July 27, 2020
7. Blake DR, et al. Preliminary assessment of the efficacy, tolerability and safety of a cannabis-based medicine (Sativex) in the treatment of pain caused by rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2006 Jan;45(1):50-2. doi: 10.1093/rheumatology/kei183. Epub 2005 Nov 9. PMID: 16282192.
8. Richardson, D. et al. Characterisation of the cannabinoid receptor system in synovial tissue and fluid in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Arthritis Research and Therapy 2008, 10(2), 1–14. doi:10.1186/ar2401.
9. Malfait AM, et al. The nonpsychoactive cannabis constituent cannabidiol is an oral anti-arthritic therapeutic in murine collagen-induced arthritis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 Aug 15;97(17):9561-6. doi: 10.1073/pnas.160105897. PMID: 10920191; PMCID: PMC16904.
10. Hryhorowicz S, et al. Endocannabinoid System as a Promising Therapeutic Target in Inflammatory Bowel Disease – A Systematic Review. Frontiers in Immunology. vol. 12 (2021). DOI: 10.3389/fimmu.2021.790803
11. Donvito G, et al. The Endogenous Cannabinoid System: A Budding Source of Targets for Treating Inflammatory and Neuropathic Pain. Neuropsychopharmacology (2018) 43:52–79. doi: 10.1038/npp.2017.204
12. Massa F, et al. The Endogenous Cannabinoid System Protects Against Colonic Inflammation. J Clin Invest (2004) 113:1202–9. doi: 10.1172/JCI200419465
13. Kimball ES, et al. Agonists of Cannabinoid Receptor 1 and 2 Inhibit Experimental Colitis Induced by Oil of Mustard and by Dextran Sulfate Sodium. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2006) 291:G364–371. doi: 10.1152/ajpgi.00407.2005
14. Storr MA, et al. Activation of the Cannabinoid 2 Receptor (CB2) Protects Against Experimental Colitis. Inflamm Bowel Dis (2009) 15:1678–85. doi: 10.1002/ibd.20960
15. Borrelli F, et al. Beneficial Effect of the Non-Psychotropic Plant Cannabinoid Cannabigerol on Experimental Inflammatory Bowel Disease. Biochem Pharmacol (2013) 85:1306–16. doi: 10.1016/j.bcp.2013.01.017
16. Pagano E, et al. An Orally Active Cannabis Extract With High Content in Cannabidiol Attenuates Chemically-Induced Intestinal Inflammation and Hypermotility in the Mouse. Front Pharmacol (2016) 7:341. doi: 10.3389/fphar.2016.00341
17. D’Argenio G, et al. Up-Regulation of Anandamide Levels as an Endogenous Mechanism and a Pharmacological Strategy to Limit Colon Inflammation. FASEB J Off Publ Fed Am Soc Exp Biol (2006) 20:568–70. doi: 10.1096/fj.05-4943fje
Dr Grzegorz Kiełbowicz
