Stwardnienie rozsiane (MS). Terapeutyczne zastosowanie konopi.

Stwardnienie rozsiane (MS, z ang. multiple sclerosis bądź SM, z łac.sclerosis multiplex) to aktywna i postępująca choroba neurologiczna ośrodkowego układu nerwowego zaliczana do chorób autoimmunologicznych, o charakterze zapalno-demielinizacyjnym, która pojawia się przede wszystkim w populacji tzw. młodych dorosłych, czyli między 20 a 40 rokiem życia [1].

Historia choroby
Pierwsze wzmianki o problemie stwardnienia rozsianego w kontekście całkowicie odrębnego schorzenia przypadają na połowę XIX wieku, kiedy to w 1868 pochodzący z Francji neurolog Jean-Martin Charcot na podstawie wcześniejszych doniesień oraz własnych obserwacji zaproponował nazwę sclerose en plaques [2]. Zespół trzech objawów MS nazywanych triadą Charcota:
– drżenie zamiarowe (charakterystyczny sposób wypowiadania słów, które jest następstwem upośledzenia czynności mięśni związanych z mową),
– oczopląs,
– zaburzenia mowy o charakterze mowy skandowanej (czyli charakterystyczny sposób wypowiadania słów, który powstaje w następstwie upośledzenia czynności mięśni związanych z mową) stanowią jedne z głównych objawów rozpoznawczych zmian demielinizacyjnych. Mimo upływu wielu lat, któremu towarzyszyło osiągnięcie wysokiego poziomu dzisiejszej technologii i medycyny, ta ostatnia wciąż okazuje się bezradna wobec tej neurologicznej choroby, która każdego roku atakuje dziesiątki kobiet i mężczyzn [1].

Sytuacja na świecie i w Polsce.​
Szacuje się, że na świecie na stwardnienie rozsiane choruje od 2 do 150 osób na 100 000, w zależności od kraju i danej populacji.
Największy wskaźnik zachorowalności odnotowywany jest na terenie Europy, Stanów Zjednoczonych, Nowej Zelandii, Cypru, Izraela oraz południowo-wschodniej części Australii. 
Niektórzy szacują, że ponad 700 000 Europejczyków zmaga się z tym problemem, natomiast w skali globalnej wspomina się o około 2,3 miliona pacjentów [3]. MS znacznie częściej dotyka kobiety niż mężczyzn, w stosunku 2:1, na co prawdopodobnie ma wpływ większa liczba zmian w gospodarce hormonalnej wśród kobiet.
Niejednokrotnie również można spotkać się z określaniem, że MS jestchorobą osób młodych, bowiem najwięcej przypadków przypada na okres pomiędzy 20 a 40 rokiem życia. To niewątpliwie jedno ze smutniejszych stwierdzeń dotyczących tej choroby, gdzie pomimo wszelkich starań do zachowania obiektywizmu, jest to choroba „dzieci” bo w walkę najczęściej zaangażowani się rodzice i najbliżsi.  Jak wykazują badania opublikowane przez „Fundację MS – walcz o siebie” dla 78% osób z MS największym wsparciem w walce z chorobą jest dla nich najbliższa rodzina, a dla połowy z nich (53%) dopiero leczenie i dostęp do refundowanych leków w programie lekowym [4].

W Polsce w ramach konferencji „Stwardnienie rozsiane – Priorytety na rok 2021” przedstawiono dane NFZ wskazując, że w Polsce mamy zdiagnozowanych ok. 45 tys. pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.
W ramach programów lekowych liczba leczonych chorych w ostatnich 6 latach znacząco się zwiększyła. W 2014 roku było ich 8 tys., a już w 2020 roku ok. 16 tys. Sukcesywnie rosną wydatki NFZ na terapię MS, które obecnie wynoszą ponad 400 mln zł. Według Indeksu Stwardnienia Rozsianego z 2019 r. obejmującego 30 krajów, Polska uplasowała się na 17. miejscu. Zajęła 7. miejsce w kategorii liczby pracujących osób, a 5. pod względem aktywności zawodowej ludzi młodych. 

Warto tutaj podkreślić, że aktywność zawodowa jest bardzo ważnym czynnikiem, jeśli nie kluczowym i źródłem siły oraz poczucia bezpieczeństwa w walce z chorobą MS [5].

Niestety, problemem w Polsce jest ścieżka terapeutyczno-diagnostyczna w stwardnieniu rozsianym, która wciąż jest bardzo długa. W 2018 roku wybitni eksperci w zakresie MS w Europie opublikowali dokument, gdzie przedstawili optymalny czas poszczególnych etapów ścieżki diagnostycznej dla chorego na MS. Wynikało z niego, że czas od pojawienia się objawów stwardnienia rozsianego do diagnozy powinien w Europie wynosić do 6 tygodni [6,7]. Według nich kluczem do spowolnienia narastania niepełnosprawności jest jak najwcześniejsze rozpoczęcie terapii. Tymczasem w Polsce 55% pacjentów oczekuje powyżej miesiąca na przyjęcie do poradni neurologicznej, 61% czeka powyżej miesiąca na badanie rezonansu magnetycznego głowy a 40% powyżej miesiąca na przyjęcie do oddziału neurologicznego…. 

Niestety, diagnozowanie stwardnienia rozsianego w naszym kraju potrafi trwać́ nawet do 2 lat, a mediana czasu od pierwszych objawów MS do jego rozpoznania wynosi ponad 7 miesięcy. Musimy pamiętać, że przypadku chorych na stwardnienie rozsiane czas ma fundamentalne znaczenie, gdyż w istotnym stopniu decyduje o utrzymaniu sprawności pacjentów i dobrej jakości ich życia [8].

Przebieg choroby
Postępujące stwardnienie rozsiane prowadzi do nieodwracalnych, wieloogniskowych zmian związanych z demielinizacją, czyli rozpadem osłonek mielinowych włókien nerwowych w obrębie mózgu i rdzenia kręgowego. Demielinizacja skutkuje zaburzonym przewodzeniem impulsów nerwowych, co daje liczne i zróżnicowane objawy neurologiczne. Przebieg stwardnienia rozsianego jest bardzo indywidualny. Choroba może postępować stale lub pod postacią rzutów[5]. W praktyce wyszczególnia się cztery główne typy przebiegu stwardnienia rozsianego:

• rzutowo-remisyjny – występuje u prawie 90% wszystkich przypadków w początkowym okresie choroby, gdzie rzuty, stanowią manifest nagłego uszkodzenia układu nerwowego. Efektem może być zaostrzenie obecnych objawów bądź pojawienie się całkowicie nowego symptomu. Zmiany występujące w trakcie rzutu mogą ulec częściowemu lub pełnemu wycofaniu, co w drugim przypadku świadczy o łagodnym trybie postępowania. Kolejne rzuty dzieli okres względnego uspokojenia, który może trwać od kilku miesięcy do nawet kilku lat.

• postępujący wtórny – stanowi efekt wieloletniej choroby o przebiegu rzutowo-remisyjnym (zwykle u ponad 80% pacjentów), zazwyczaj postrzega się jako następstwo gromadzenia się ubytków neurologicznych i stopniowego postępowania niepełnosprawności. Ten model przebiegu MS okazuje się najbardziej niebezpieczny w kwestii upośledzenia ruchowego i utraty samodzielnego funkcjonowania.

• postępujący pierwotny – to dość specyficzna forma przebiegu stwardnienia rozsianego, która zwykle pojawia się u chorych bez remisji po pierwszym pojawieniu się objawów oraz u osób z późnym początkiem choroby. Szacuje się, że około 10% chorujących na MS odnotowuje stopniowe i nieinwazyjne pogorszenie własnego stanu, bez widocznych czy odczuwalnych zaostrzeń.

• postępująco-nawracający – najrzadszy rodzaj MS, który stanowi następstwo choroby o początku z wyraźnym pogorszeniem i licznymi zaostrzeniami.

W obrazowy sposób w MS zaburzeniu ulega nasz układ odpornościowy, którego celem powinna być ochrona naszego organizmu. Ten jednak staje się nagle hiperaktywny… „W szale walki” nie odróżnia “intruzów” od “przyjaciół”, przez co nie skupia się już na zwalczaniu wrogich, patogennych sił, ale przypuszcza wściekłe ataki na nasze zdrowe tkanki. Białkowe otoczki nerwów zostają niszczone. W miejscach napaści pojawiają się stany zapalne, a następnie blizny (stwardnienia). Te mogą wystąpić na wielu odcinkach naraz, są więc rozsiane. Wskutek autoagresji praca Centralnego Układu Nerwowego (CUN), w tym mózgu, ulega destabilizacji. Przekazywanie informacji w znacznym stopniu zostaje zaburzone. Impulsy nie docierają z mózgu do zaatakowanych ośrodków bądź robią to z dużym opóźnieniem. Wtedy u chorego występują objawy. Ich charakter jest zależny od tego, w których częściach CUN doszło do niekorzystnych zmian. Jeśli uszkodzenie (nerwy pozbawione osłonek) ma miejsce w mózgu skutkuje to najczęściej problemami z utrzymaniem równowagi. Jeśli lokalizuje się je na wielu ścieżkach transmisyjnych, to mamy do czynienia ze złożonym zespołem symptomów. Jednym z bardziej widocznych i odczuwalnych objawów stwardnienia rozsianego sąbolesne napięcia mięśni, które w bardziej zaawansowanych stadiach choroby prowadzą nawet do paraliżu [9].

Rysunek 1. Rysunek poglądowy zaczerpnięty ze dokumentu “Stwardnienie rozsiane-grafika” ze strony https://ezdrowie.gov.pl/portal/home/badania-i-dane/zdrowe-dane/raporty/nfz-o-zdrowiu-stwardnienie-rozsiane.

Stwardnienie rozsiane jest ciągle rozwijającą się chorobą układu nerwowego, której pojawiające się objawy bardzo utrudniają życie.

Jego objawami są: zmęczenie, osłabienie, zaburzenia snu, ciężkość i bóle nóg, skurcze oraz sztywność mięśni. Z czasem te wszystkie symptomy się nasilają. W zależności od tego, który obszar układu nerwowego został uszkodzony, to ta choroba może wywoływać problemy nie tylko z poruszaniem się czy z widzeniem, ale z każdym układem, który znajduje się w ciele. Wraz z postępem tej choroby praktycznie niemożliwe jest samodzielne funkcjonowanie bez pomocy innych osób prowadząc do całkowitej niepełnosprawności. 

Rzuty stwardnienia rozsianego leczy się za pomocą preparatów sterydowych. Dużo częściej stosuje się natomiast leczenie objawowe oraz hamujące rozwój choroby, które polega na podawaniu środków farmakologicznych, rehabilitacji oraz stosowaniu odpowiedniej diety. Ma ona wpływać nie tylko na stan fizyczny, ale też na ogólne samopoczucie psychiczne pacjenta. Warto jeszcze dodać, że przy stwardnieniu rozsianym bardzo ważne jest unikanie stresujących sytuacji oraz przemęczania się. 

MS to choroba, która towarzyszy człowiekowi do końca życia. Pomimo, że nie da się jej wyleczyć to właściwie poprowadzony proces leczenia w znaczącym stopniu łagodzi objawy postępującego procesu stwardnienia, a czasem może nawet przyczynić się do jego złagodzenia i wyciszenia, co pozwala poprawić standard życia choremu.

Rola kannabinoidów
Obecny tradycyjne podejście w leczeniu stwardnienia rozsianego polega na umiejętnym połączeniu farmakologii z rehabilitacją ruchową. Do ich zadań należą m.in. ograniczenie ryzyka kolejnego rzutu, jak najdłuższe utrzymanie stanu względnej stabilizacji pacjenta oraz łagodzenie czy wyciszenie aktualnie występujących objawów (np. ograniczenie dolegliwości bólowych, detonizacja nadmiernego napięcia mięśniowego i przeciwdziałanie spastyczności, wspomaganie pracy pęcherza podczas zaburzeń jego funkcjonowania czy obniżenie narastającego drżenia).

Warto jednak pamiętać, że w przypadku MS leki nie powodują cofnięcia choroby lub zahamowania procesu demielinizacji.

W przypadku MS nie sposób wspomnieć o leku opartym o kannabinoidystanowiącym wyciągi z Cannabis. Sativex, to „lek stosowany w MS, w celu poprawy objawów związanych ze sztywnością mięśni. Ta sztywność mięśni nazywana jest również spastycznością. Spastyczność oznacza, że napięcie mięśni jest zwiększone, co powoduje, że mięśnie są sztywniejsze lub bardziej naprężone. Oznacza to, że poruszanie mięśniami jest trudniejsze niż normalnie. 

Sativex stosowany jest w przypadku, gdy inne leki nie pomogły w łagodzeniu sztywności mięśni” [10]. Sativex to pierwszy w Polsce tego typu lek, który od blisko dekady (w grudniu 2012 roku Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych wydał decyzję o dopuszczeniu do obrotu produktu leczniczego Sativex, zawierającego THC i CBD) wspiera chorych z MS. W składzie preparatu znajdują się dwie substancje czynne nazywane kannabinoidami, stanowiące wyciąg z liści i z kwiatów Cannabis sativa.
Są to odpowiednio delta-9-tetrahydrokannabinol (THC) oraz kannabidiol (CBG) w ilościach niemalże 1:1. Lek działa na poziomie receptorów kannabinoidowych CB1i CB2, zlokalizowanych głównie na zakończeniach nerwowych człowieka. 
Lek wpływa na funkcjonowanie neuroprzekaźników, zmniejszając objawy sztywności mięśni i poprawiając funkcje ruchowe.  Sativex podawany w aeorozolu sprawia, że substancje czynne wchłaniają się szybko, a ich obecność w osoczu obserwowana jest już po upływie 15 minut od zastosowania na błonę śluzową jamy ustnej.

Z uwagi na patent i ochronę przyznaną dla leku Sativex do walki z MS (EP1542657A1) liczba projektów i produktów w tym obszarze nie jest za duża (w ramach monopolu na poczet zwrotu kosztów za badania kliniczne). Niemniej w ostatnich latach ukazuje się coraz więcej prac i badań naukowych nad zastosowaniem kannabinoidów i samego CBD z konopii przemysłowych w chorobach MS [11,12].

Istnieją mocne dowody na terapeutyczny efekt kannabinoidów (CBs, z ang. cannabinoids) w zwierzęcych modelach MS, biorąc pod uwagę, że egzogenne podawanie fitokannabinoidów, endogennych kannabinoidów i syntetycznych kannabinoidów łagodzi objawy motoryczne i poprawia wynik choroby poprzez zmniejszenie zapalenia nerwów [13]. Badania na zwierzętach pokazują, że CBs wywierają właściwości immunomodulujące poprzez celowanie w różne typy komórek: indukowanie apoptozy w obwodowych i centralnych limfocytach T [14], promowanie naprawczego stanu aktywacji mikrogleju i makrofagów [15], hamowanie ekspresji cząsteczek adhezyjnych przez komórki śródbłonka mózgu [16],hamowanie proliferacji komórek T [17], czy w końcu hamowanie produkcji cytokin prozapalnych/chemokin przy jednoczesnym zwiększeniu cytokin przeciwzapalnych [18].

Wiele obaw związanych z działaniem THC, dotyczące głównie psychoaktywnego działania marihuany (w niektórych wypadkachzaburzenia poznawcze, psychoza i lęk) rozwiązuje zastosowanie CBD. Ten ostatni mając właściwości przeciwpsychotyczne może również przeciwdziałać kilku negatywnym skutkom ubocznym THC [19]. Badania przeprowadzone na modelu zwierzęcym z CBD wykazały działanie przeciwdepresyjne [20]. Depresja jest ważnym czynnikiem przyczyniającym się do obserwowanego upośledzenia na skutek postępującego MS. Ponadto CBD zmniejsza spastyczność, ból, stany zapalne i zmęczenie.

Badanie przedkliniczne dla MS na modelach zwierzęcych (model MOG35–55z indukwanym eksperymentalnym autoimmunologicznym zapaleniem mózgu i rdzenia (EAE, z ang.  experimental autoimmuneencephalomyelitis) w liniach C57BL/6 J myszy wykazały zmniejszenie stanu zapalnego w zaawansowanych stadiach choroby w 18 dniu terapiiprzy podaży doustnej 75 mg CBD/kg masy zwierzęcia poprzez zmniejszenie stanu zapalnego układu nerwowego i infiltracji limfocytów T w przewodach istoty białej mózgu i rdzenia kręgowego [21]. Tak duże dawki zapewne wynikały z niskiej przyswajalności z oleju, w którym podawany był CBD w doświadczniu. To kolejny dowód, dlaczego w Healthcann podjęliśmy się zagadnienia opracowania innowacyjnej technologii AdvanDrop®, która zwiększa przyswajalność CBD.

Z uwagi na fakt, że CBD oddziałuje na receptory odpowiadające za napięcie mięśniowe stanowi to również przydatne wsparciem w trakcie pracy nad rozluźnieniem struktur i niwelowaniem przesadnego ucisku a zarazem może zwiększyć efektywność fizjoterapii oraz utrzymać organizm w stanie względnej stabilności. Ponadto CBD jest również rekomendowany osobom poddanym nadmiernemu stresowi, z gorszym samopoczuciem czy narażonym na przewlekłe obciążenie o podłożu psychofizycznym. Stany depresyjne wynikające z obniżonego nastroju, skrajne emocje i trudna do zaakceptowania sytuacja niejednokrotnie mogą odbić się na zdrowiu psychicznym chorego, a także podstawowych czynnościach fizjologicznych jak np. sen czy regeneracja. CBs wykazują właściwości tonizujące, a także ułatwiające uzyskanie odpowiedniej relaksacji systemu nerwowego o czym w innych artykułach.

[1] Poser CM, Brinar VV. The nature of multiple sclerosis. Clin Neurol Neurosurg. 2004 Jun;106(3):159-71. doi: 10.1016/j.clineuro.2004.02.005. PMID: 15177764.
[2] Lubetzki C. 50 years since Charcot’s lectures on multiple sclerosis. The lancet Neurology, 2018, December 01, 17, 12, 1041. DOI: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(18)30410-1.
[3] Atlas of MS 3rd edition, September 2020 https://mssociety.ca/library/document/jmhzOwXi5b7erFM6nTURg4dDHWqBEao0/original.pdf
[4] Współczesna diagnostyka i leczenie SM w Polsce (2021), Raport z badania ilościowego przygotowany dla SM walcz o siebie, Warszawa, listopad 2021. http://www.sm-walczosiebie.pl/badania/

[5] https://www.nfz.gov.pl/gfx/nfz/userfiles/_public/dla_pacjenta/fop/stwardnienie_rozsiane_-_przewodnik_dla_pacjenta.pdf

[6] Kaufmann, M., Kuhle, J., Puhan, M. A., Kamm, C. P., Chan, A., Salmen, A., Kesselring, J., Calabrese, P., Gobbi, C., Pot, C., Steinemann, N., Rodgers, S., von Wyl, V., & Swiss Multiple Sclerosis Registry (SMSR) (2018). Factors associated with time from first-symptoms to diagnosis and treatment initiation of Multiple Sclerosis in Switzerland. Multiple sclerosis journal – experimental, translational and clinical4(4), 2055217318814562. https://doi.org/10.1177/2055217318814562

[7] Cerqueira JJ, Compston DAS, Geraldes R, et al Time matters in multiple sclerosis: can early treatment and long-term follow-up ensure everyone benefits from the latest advances in multiple sclerosis? Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2018;89:844-850.

[8] https://ezdrowie.gov.pl/portal/home/badania-i-dane/zdrowe-dane/raporty/nfz-o-zdrowiu-stwardnienie-rozsiane

[9] Rolak LA. Multiple sclerosis: it’s not the disease you thought it was. Clin Med Res. 2003 Jan;1(1):57-60. doi: 10.3121/cmr.1.1.57. PMID: 15931287; PMCID: PMC1069023.

[10] https://www.kgpn.gov.pl.

[11] Yara Dadalti Fragoso, Adriana Carra & Miguel Angel Macias (2020) Cannabis and multiple sclerosis, Expert Review of Neurotherapeutics, 20:8, 849-854, DOI: 10.1080/14737175.2020.1776610

[12] M. Mecha, A. Feliú, F.J. Carrillo-Salinas, C. Guaza, Chapter 93 – Cannabidiol and Multiple Sclerosis, Handbook of Cannabis and Related Pathologies, Academic Press, 2017, Pages 893-904, https://doi.org/10.1016/B978-0-12-800756-3.00108-3.

[13] Chiurchiù, V., Van Der Stelt, M., Centonze, D., and Maccarrone, M. (2018). The endocannabinoid system and its therapeutic exploitation in multiple sclerosis: clues for other neuroinflammatory diseases. Prog. Neurobiol. 160, 82–100. doi: 10.1016/j.pneurobio.2017.10.007.

[14] Sánchez, A. J., and García-Merino, A. (2012). Neuroprotective agents: cannabinoids. Clin. Immunol. 142, 57–67. doi: 10.1016/j.clim.2011.02.010.

[15] Mecha, M., Feliú, A., Machín, I., Cordero, C., Carrillo-Salinas, F., Mestre, L., et al. (2018). 2-AG limits Theiler’s virus induced acute neuroinflammation by modulating microglia and promoting MDSCs. Glia 66, 1447–1463. doi: 10.1002/glia.23317.

[16] Mestre, L., Docagne, F., Correa, F., Loría, F., Hernangómez, M., Borrell, J., et al. (2009). A cannabinoid agonist interferes with the progression of a chronic model of multiple sclerosis by downregulating adhesion molecules. Mol. Cell. Neurosci. 40, 258–266. doi: 10.1016/j.mcn.2008.10.015.

[17] Rieder, S. A., Chauhan, A., Singh, U., Nagarkatti, M., and Nagarkatti, P. (2010). Cannabinoid-induced apoptosis in immune cells as a pathway to immunosuppression. Immunobiology 215, 598–605. doi: 10.1016/j.imbio.2009.04.001

[18] Kozela, E., Lev, N., Kaushansky, N., Eilam, R., Rimmerman, N., Levy, R., et al. (2011). Cannabidiol inhibits pathogenic T cells, decreases spinal microglial activation and ameliorates multiple sclerosis-like disease in C57BL/6 mice. Br. J. Pharmacol. 163, 1507–1519. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01379.x

[19] Rudroff T, Sosnoff J. Cannabidiol to Improve Mobility in People with Multiple Sclerosis. Front Neurol. 2018 Mar 22;9:183. doi: 10.3389/fneur.2018.00183. PMID: 29623067; PMCID: PMC5874292.

[20] El-Alfy A, Ivey K, Robinson K, Ahmed S, Radwan M, Slade D, et al. Antidepressant-like effect Δ9-tetrahydrocannabinol and other cannabinoids isolated from Cannabis sativa L. Pharmacol Biochem Behav (2010) 95:434–42. 10.1016/j.pbb.2010.03.004.

[21] Nichols JM, Kummari E, Sherman J, Yang E-J, Dhital S, Gilfeather C, Yray G, Morgan T, Kaplan BLF (2020) CBD suppression of EAE is correlated with early inhibition of splenic IFN-γ + CD8+ T cells and modest inhibition of neuroinflammation. J Neuroimm Pharmacol. 10.1007/s11481-020-09917-8.

dr Paweł Mituła

Dodaj komentarz