09/09/2022
Kannabidiol (CBD) vs stan zapalny
Na naszym blogu znajdziecie wiele informacji na temat terapeutycznych właściwościach kannabidiolu czyli CBD. Oczywiście zachęcamy do zapoznania się z nimi. Jedną z takich głównych jest aktywność przeciwzapalna. W tym artykule postaramy się wyjaśnić, opierając się na najnowszej dostępnej wiedzy, dlaczego CBD ma takie właściwości.
Stan zapalny najczęściej kojarzy się nam z gorączką spowodowaną wirusami i/lub bakteriami a więc czynnikami zewnętrznymi, które chcą wyrządzić nam krzywdę. Uogólniając, „zapalenie to odpowiedź immunologiczna na szkodliwe bodźce, takie jak patogeny, urazy i stres metaboliczny”[1].
W skład naszego układu odpornościowego wchodzi armia mniej lub bardziej wyspecjalizowanych komórek, których skoordynowana działania zależne są od cytokin – specjalnych białek, które są niczym rozkazy dowódcy na polu bitwy. Oczywiście rozkazy są „zaszyfrowane”, ale komórki układu odpornościowego na swojej powierzchni posiadają specjalne dla nich „maszyny deszyfrujące” – receptory, które pobudzane są wyłącznie przez te cząsteczki. Jakie zatem receptory znajdują się na „pancerzach” komórek odpornościowych.
W naszym przypadku, w pierwszej kolejności, na myśl, przychodzą receptory endokannabinoidowe CB1 i CB2. Te drugie są szczególnie rozpowszechnione właśnie wśródkomórek układu odpornościowego. Wydawało by się, zatem że odpowiedź na pytanie „Jak CBD wpływa na układ odpornościowy?” jest prosta. Jednak jak wykazały badania naukowe CBD bardzo słabo wiąże się z wymienionymi receptorami [2]. Z drugiej strony, w badaniach na mysich splenocytach (niezróżnicowanych komórkach odpornościowych) poddawanych działaniu CBD, mimo„wyciętych genetycznie” receptorów CB zaobserwowanospadek produkcji prozapalnej cytokiny nazywanej Interferonem gamma (IFN-γ) [3]. U świń, u których wywołano udar mózgu (idź do artykułu) i równocześnie poddano terapii CBD (1 mg/kg masy ciała) zaobserwowano spadek innej prozapalnej cząsteczki – Interleukiny-1 (IL-1) [4]. Warto zaznaczyć, że ta cytokina wzmaga produkcję głównej, porozpalanej cytokiny – Interleukiny-6 (IL-6). To ona uznawana jest za jeden z centralnych czynników regulujących mechanizmy obronne organizmu bierze udział m.in. w regulacji odpowiedzi przeciwzakaźnej, w reakcji ostrej fazy i w krwiotworzeniu [5].Zatem odpowiedź na wyżej postawione pytanie nie jest oczywista.
Na pewno, CBD wpływa na komórki poprzez inne szlaki sygnałowe. Dla naukowców, takie „niespodzianki” są najbardziej fascynującej, bo dają siłę napędową do dalszych poszukiwań.
Jakie zatem, inne receptory znajdują się na powierzchni komórek odpornościowych, które mogą oddziaływać z CBD? Jednym z takich receptorów jest TRPV 1. Co ciekawe, jego najbardziej znanym agonistą czyli aktywatorem jest kaspaicyna, którą możecie kojarzyć jako składnik papryczek chilli wywołujący uczucie pieczenia i ostrości w jamie ustnej. Z drugiej strony, pełni ważną rolę w komórkach układu odpornościowego poprzez wpływ na wydzielanie cytokin biorących udział w rozwoju stanu zapalnego. W limfocytach T (wyspecjalizowanych komórkach układu odpornościowego), jest on odpowiedzialny za wykrywanie bodźców utrzymania i regulacji homeostazy w komórce poprzez napływ jonów wapnia, które są wtórnym przekaźnikiem indukcji prozapalnych cytokin [6].
Badania na zwierzętach potwierdziły, że CBD oddziałuje z receptorem TRPV 1 i przez to wpływa na odpowiedź immunologiczną [7]. Ponadto, w badaniach na liniach komórkowych raka endometrium, CBD poprzez receptor TRPV 1 indukowało śmierć (apoptozę) komórek rakowych co również jest związane z odpowiedzią immunologiczną na obecność „chorych” komórek [8]. Wykazano również, że pobudzenie receptora TRPV 1 wiąże się z aktywacją szlaku sygnałowego składającego się z kinaz tyrozynowych (Janus kinases), które za pośrednictwem białek STAT (signal tranducers and activators of transcription) promują transkrypcję (przepisane informacji DNA na język zrozumiały dla wyspecjalizowanych białkowych „maszyn”) określonych genów – głównie cytokin prozapalnych [6]. Generalnie, jest wiele receptorów cytokin, które wykorzystują szlak JAK/STAT. Na przykład, receptory dla wspomnianych powyżej IFN-γ czy IL-6 [6]. CBD obniżając produkcję tych cząsteczek, powoduje spadek poziomu aktywacji szlaku JAK/STAT stąd odpowiedź prozapalna jest „wygaszana” i mamy efekt przeciwzapalny.
To jednak nie jedyny obecnie znany mechanizm. W fascynującym mikroświecie, komórki chronione są przed uszkodzeniem i dużym stresem poprzez prosty związek chemiczny zwany adenozyną [6]. Cząsteczka ta poprzez receptory A2A obniża m.in. produkcję prozapalnej cytokinyTNF-α – Czynnik martwicy nowotworu α [9]. Nazwa wywodzi się od tego, że białko to zdolne jest do zabijania nowotworów in vitro a także indukuje martwicę krwotoczną guzów u zwierząt [5]. Jednak stężenie adenozyny regulowane jest poprzez transbłonowe białko zwane ENT. Zbyt szybki wychwyt adenozyny do wnętrza komórki, powoduje że nie ma ona szans na uruchomienie szlaku sygnałowego a tym samym ochronić komórki przed uszkodzeniem. W badaniach wykazano, że CBD jest inhibitorem białka ENT [10]. Zaobserwowano spadek stężenia TNF-α, u myszy które leczone były CBD (1mg/kg). Efekt ten nie był widoczny u zwierząt, u których „wycięto genetycznie” receptory A2A [10].Ponadto, w innych badaniach na szczurach, potwierdzono, że CBD poprzez wpływ na receptor A2A ogranicza produkcję tej prozapalnej cytokiny [11].
Warto podkreślić, że badania na temat wpływu CBD na układ odpornościowy wciąż trwają. Coraz więcej ciekawych i fascynujących odkryć czeka na nas.
dr Radosław Gnilka
Odwołania:
1. Orozco, L.D., Bennet, B.J., Farber, C.R., Ghazalpour, A., Pan, C., Che, N., Wen, P., Qi, H.X., Mutukulu, A., Siemers, N., Neuhaus, I., Yordanova, R., Gargalovic, P., Pellegrini, M., Kirchgessner, T., and Lusis, A.J. Unraveling inflammatory responses using systems genetics and gene-environment interactions in macrophages. Cell 151, 658-670, 2012.
2. Pertwee R.G. The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and delta9-tetrahydrocannabivarin. Br J Pharmacol. 153 (2), 199–215, 2008.
3. Kaplan B.L., Springs A.E., Kaminski N.E. The profile of immune modulation by cannabidiol (CBD) involves deregulation of nuclear factor of activated T cells (NFAT). Biochem Pharmacol. 76 (6),726–737, 2008.
4. Pazos M.R., Mohammed N., Lafuente H., et al. Mechanisms of canna-bidiol neuroprotection in hypoxic-ischemic newborn pigs: role of 5HT(1A) and CB2 receptors. Neuropharmacology 71, 282–291, 2013
5. Gołąb J., Jakóbisiak M., Lasek W., Stokłosa T. Immunologia, Wydanie VII, Wydawnictwo PWN, Warszawa 2021
6. Peyravian N., Deo S., Daunert S., Jimenez J.J. Cannabidiol as a Novel Therapeutic for Immune Modulation, ImmunoTargets and Therapy 9, 131–140, 2020.
7. Hegde V.L., Nagarkatti P.S., Nagarkatti M. Role of myeloid-derived suppressor cells in amelioration of experimental autoimmune hepati-tis following activation of TRPV1 receptors by cannabidiol. PLoS One6(4):e18281, 2011.
8. Fonseca B.M., Correia-da-Silva G., Teixeira N.A. Cannabinoid-induced cell death in endometrial cancer cells: involvement of TRPV1 receptors in apoptosis. J Physiol Biochem 74(2), 261–272, 2018.
9. Borea P.A., Gessi S., Merighi S., Vincenzi F., Varani K. Pharmacology of adenosine receptors: the state of the art. Physiol Rev.98 (3), 1591–1625, 2018.
10. Carrier E.J., Auchampach J.A., Hillard C.J. Inhibition of an equilibrative nucleoside transporter by cannabidiol: a mechanism of cannabinoid immunosuppression. Proc Natl Acad Sci USA 103 (20), 7895–7900, 2006.
11. Liou G.I., Auchampach J.A., Hillard C.J., et al. Mediation of cannabidiol anti-inflammation in the retina by equilibrative nucleoside transporter and A2A adenosine receptor. Invest Ophthalmol Vis Sci. 49(12):5526–5531, 2008.