Choroba Alzheimera. Terapeutyczne zastosowanie konopi.

Choroba Alzheimera w Polsce i na Świecie​
Choroba Alzheimera (AD, z ang. Alzheimer’s Disease) jest jedną z chorób demencyjnych i najczęstszą przyczyną otępienia u osób powyżej 65 roku życia. Stanowi ok. 75% przypadków, włączając w to mieszane postacie choroby demencyjnej [1]. 
W Polsce na Alzheimera choruje 370 – 460 tysięcy osób, a na całym świecie ta wartość w 2020 roku wynosiła ponad 50 milionów [2].  W samych Stanach Zjednoczonych w 2020 na Alzheimera chorowało aż 5,8 mln Amerykanów [3].  Niestety dane wskazują, że liczba ta będzie się wciąż zwiększać, gdzie w 2030 osiąganie 78 milionów i ponad 140 milionów w 2050 roku [4]. 
Warto podkreślić, że o ile w samej Polsce (według szacunków organizacji Alzheimer Europe) w latach 2005-2010 coroczny wzrost liczby chorych utrzymywał się na poziomie nieprzekraczającym 2%, o tyle w latach 2010-2015 dynamika ta wynosiła już 3-4% co dało niemal 20% więcej cierpiących na chorobę Alzheimera niż w 2005 r.​
W aspekcie ekonomicznym choroba Alzheimera stanowi też najkosztowniejszą chorobę współczesnej Europy spośród chorób otępienia.  Na koszty generowane przez to schorzenie składają się bowiem nie tylko koszty bezpośrednie (leczenie i opieka pielęgniarska, codzienna opieka w domu) ale i te, które można określić jako pośrednie (utrata produktywności zawodowej oraz społecznej pacjenta i opiekuna). Alzheimer dla wielu ludzi jest jedną z najbardziej przerażających chorób, która powoduje cierpienie nie tylko osoby przez nią bezpośrednio dotkniętej, ale także jej rodziny i najbliższego otoczenia.

Czym jest choroba Alzheimera​?
Alzhaimer jest definiowany jako zaburzenie neurodegeneracyjne, związane ze spadkiem funkcji poznawczych i postępującą utratą neuronów.  AD towarzyszy narastające upośledzenie pamięci świeżej i dawnej, zubożenie mowy, zaburzenia orientacji przestrzennej i apraksja bez towarzyszących im typowych zaburzeń świadomości.

Choroba przebiega w kilku etapach. 

Pierwszym, niespecyficznym symptomem rozwijającej się choroby jest zaburzenie pamięci świeżej.
Jej objawami są trudności w skupieniu uwagi, niewielkie spowolnienie ruchowe i trudności w codziennych czynnościach. Niekiedy pojawiają się pierwsze zaburzenia mowy. Na tym etapie bardzo często pacjent nie zdaje sobie sprawy z jego pogarszającego się funkcjonowania.

Kolejną grupą przejawów omawianego schorzenia są objawy psychiczne: urojenia, omamy, zespoły depresyjne. 
W bardziej zaawansowanych przypadkach mogą występować problemy z podstawowymi czynnościami fizjologicznymi (nietrzymaniem moczu oraz stolca) a także poważne problemy z poruszaniem się [5].

Obecnie choroba Alzheimera nadal uważana jest za chorobę mózgu o charakterze nieuleczalnym a jedynym celem terapii jest zmniejszenie częstotliwości występowania oraz nasilenia ich objawów. W tym celu używa się leków z grupy inhibitorów cholinoesterazy: rywastygminy, donepezilu, taktyny, galantaminy. W przypadku łagodzenia objawów psychiatrycznych wykorzystuje się z kolei leki przeciwpsychotyczne lub przeciwdepresyjne w zależności od występujących symptomów [6].

Mechanizm choroby polega na odkładaniu się w mózgu peptydów beta-amyloidu, które zaburzają funkcje ośrodkowego układu nerwowego. Odkładające się peptydy tworzą zatory (ang. plaques), które uniemożliwiają komunikację między neuronami, jak również przekazywanie substancji odżywczych. Skutkuje to degradacją neuronów, szczególnie w okolicy korowej, podkorowej oraz w płatach skroniowych i ciemieniowych.  W późniejszym etapie choroby możliwe jest również rozprzestrzenianie się złóż tych białek do innych struktur [7].

Neuropatologicznie AD charakteryzuje się obecnością hiperfosforylowanego białka tau 181 zawierającego splątki neurofibrylarne (NFT, z ang. neurofibrillary tangles) i akumulacją blaszek zawierających beta-amyloid (Aβ), które prowadzą do degeneracji i częstoobrzęku aksonów, neurytów i komórek glejowych [7].  Złogi peptydów Aβ stanowią skupiska zewnątrzkomórkowe, z kolei splątki neurofibrylarne,inaczej zwyrodnienie neurowłókienkowe stanowią przede wszystkim wewnątrzkomórkowe agregacje białek. 

Do tej pory nie udało się jednoznacznie poznać przyczyn tej choroby, jednak przyjmuje się, że nieznana komórka lub nieznane komórki ośrodkowego układu nerwowego, którymi mogą być neuron, komórka astroglejowa, mikroglej, komórki ściany naczynia, lub nawet surowica krwi generują defekt genetyczny, który prowadzi do patologicznej przemiany białka prekursorowego amyloidu (APP, z ang. amyloid-beta precursor protein). To ostatnie jest integralnym białkiem błonowym, ulegającym ekspresji w wielu tkankach i skoncentrowanym w synapsach neuronów. Działa jako receptor powierzchniowy komórki i odgrywa rolę regulatora tworzenia synaps czy plastyczności neuronalnej. W efekcie odkłada się włókienkowa, nierozpuszczalna forma amyloidu prawdopodobnie przy udziale β-sekretaz.  Na skutek toksycznego działania amyloidu na neuryty(inaczej akson bądź włókno nerwowe) dochodzi do patologicznych przemian białek szkieletowych neuronu (poprzez zaburzenie fosforylacji białka tau i zwolnienie przepływu aksonalnego). Prowadzi to do śródkomórkowego a wtórnie zewnątrzkomórkowego gromadzenia się NFT.
Białka te w dalszej kolejności ulegają ubikwitynizacji a ubikwitynawykazuje między innymi działanie stymulujące wytwarzanie amyloidu (z ang. amyloid enhansing factor).

W uzupełnieniu ubikwitynacja, bądź często ubikwityzacja to proces enzymatycznej modyfikacji potranslacyjnejbiałek poprzez przyłączenie innego białka, jakim jest ubikwityna, co wpływa na szereg zmian i na wiele procesów komórkowych regulując takie procesy jak naprawa DNA, ekspresja genów, czy transport komórkowy. Wytwarzanie amyloidu generuje dalej rozpad i ubytek licznych neuronów, co pociąga za sobą zniszczenie połączeń międzyneuronalnych a także wtórnie – niedobór neurotransmiterów, w tym głównie acetylocholiny i spadek liczby synaps. Badania radiologiczne prowadzone w tym zakresie wskazują na „zanik mózgu” gdzie w obrazie klinicznym chory wykazuje już cechy otępienia.

Dla tych, którzy lubią względnie proste opisy i wyjaśnienia – neurony stanowią podstawowy budulec mózgu i tworzą sieci, dzięki którym przesyłane są impulsy elektryczne, przekazywane między komórkami nerwowymi przez synapsy.

Synapsy to wyspecjalizowane przestrzenie komunikacji między neuronami. Stanowią funkcjonalne połączenia między poszczególnymi komórkami nerwowymi lub między komórką nerwową a innym typem komórki. Przestrzenie synaptyczne są kluczowe dla poprawnego działania sieci neuronów, jako że zapewniają komórkom nerwowym możliwość komunikacji i przenoszenia informacji.  Impulsy elektryczne oraz związane z nimi reakcje chemiczne stanowią zatem podstawę działania mózgu. To dzięki nim mózg może m.in. wykonywać takie operacje kognitywne jak postrzeganie i myślenie. W chorobie Alzheimera następuje zanikanie połączeń synaptycznych, które jest wywołane poprzez charakterystyczne dla tej choroby gromadzenie się amyloidu czy powstawanie splątków neurofibrylarnych w przestrzeni komunikacji i przenoszenia informacji między komórkami.

Choroba Alzheimera (AD) a kannabinoidy​.
Choć etiologia tej choroby wciąż nie została do końca poznana AD to zastosowanie kannabinoidów w terapii AD zyskuje olbrzymie znaczenie. Jak wiemy układ endokannabinoidowy (ECS, z ang. endocannabinoidsystem) jest silnie wyrażony w hipokampie i korze. W chorobie Alzheimera neurodegeneracja jest związana z uszkodzeniem komórek nerwowych, której przyczyną może być stres oksydacyjny i stany zapalne w obrębie układu nerwowego. 
Kannabinoidy poprzez wpływ na ECS, pośredni bądź bezpośredni, mają zdolność hamowania tych procesów, a co za tym idzie mogą również przyczyniać się do spowalniania degradacjikomórek nerwowych i chronić zdrowe komórki. W związku z powyższym w ostatnich latach bardzo intensywnie prowadzone są liczne badania z udziałem kannabinoidów, które mają przynieść wymierną korzyść dla chorujących na AD i ich bliskich.

Już w 2007 roku ukazała się przeglądowa praca naukowa w której irlandzcy naukowcy wykazali zdolność kannabinoidów do właściwości neuroprotekcyjnych oraz wpływu na zmniejszenie stanu zapalnegonerwów wywołane przez beta-amyloid [8]. 
Na podstawie przedstawionych wyników stosując kannabinoidy jesteśmy w stanie stymulować i wspierać system ECS do aktywacji naszych wrodzonych mechanizmów naprawczych komórek nerwowych w mózgu. Wpływ na szlaki kannabinoidowe umożliwia farmakologiczne podejście do leczenia choroby Alzheimer’a, które może być znacznie skuteczniejsze niż dzisiejsze procedury leczenia.

W 2013 roku, stosując modele in vitro oraz in vivo na modelu zwierzęcym przeprowadzono badanie transportu Aβ przez barierę krew-mózg (BBB, z ang. blood-brain barrier). Stosując wyżej opisane modele przeprowadzono badania w obecności agonistów (2-AG, 2-arachidonyloglicerol, organiczny związek chemiczny z grupy endokannabinoidów, agonista receptora CB1) i inhibitorów receptorówkannabinoidowych (MAGL, enzymy odpowiadający za niszczenie endokannabinoidów w momencie wykorzystania ich przez organizm)określono poziomy ekspresji białka transportującego Aβ, białka związanego z receptorem lipoproteinowym 1 (LRP1) w mózgu i osoczu myszy po leczeniu kannabinoidami. Agonizm receptora kannabinoidowego lub hamowanie enzymów degradującychendokannabinoidy dwukrotnie zwiększyły transport Aβ przez BBB. Dodatkowo, poziomy LRP1 w mózgu i osoczu były podwyższone po leczeniu kannabinoidami (1,5-krotnie), dostarczając uzasadnienia dla obserwowanego wzrostu przejścia Aβ z mózgu do obwodu. Ponadto wskazano, że CBD i inne związki z tej grupy, zmniejszają gromadzenie się płytek pozakomórkowych i splotów wewnątrzkomórkowych [9].

Bardzo ciekawe badania i istotne dowody dostarczają badania przeprowadzone na modelach in vivo transgenicznego modelu AD. W tym przypadku do badań użyto samców myszy AβPPSwe/PS1ΔE9 (AβPP × PS1). Jak głosi tytuł artykułu w tym wypadku przeprowadzono długotrwałego badania wpływu CBD, gdzie za długotrwałe (w przypadku myszy) należy rozumieć codziennie doustne dostarczanie CBD w ilości 20 mg/kg masy ciała przez 8 miesięcy rozpoczynając od 2,5 miesiąca życia zwierząt [10].  Gryzonie następnie oceniano pod kątem pamięci preferencji społecznych i paradygmatów warunkujących strach, przed przeanalizowaniem tkanki korowej i hipokampowej pod kątem obciążenia amyloidem β, zapalenia neurologicznego i korowego stresu oksydacyjnego. Odkryto, że myszy AβPP × PS1 leczone CBD rozwinęły deficyt rozpoznawania społecznego, któremu zapobiegało leczenie CBDpodobnie jak może hamować różne parametry glejowe w hipokampie.
Zapobieganie deficytom poznawczym indukowanym przez amyloid β nie wiązało się z jakimikolwiek zmianami w ładunku amyloidu ani uszkodzeniami oksydacyjnymi. Jednak badanie ujawniło wpływ CBD na stany zapalne układu nerwowego, cholesterol i retencję fitosteroli w diecie, co zasługuje na dalsze badania. Najnowsze odkrycia w modelach gryzoni z AD wykazały po raz kolejny obiecujące działanie kannabinoidów w zmniejszaniu odkładania się płytek amyloidowych i stymulowaniu neurogenezy hipokampa [11].

Należy jednak pamiętać, że eksperymenty na zwierzętach nie odzwierciedlają w pełni mechanizmów ludzkiego organizmu. Dodatkowo nie jest możliwe opracowanie precyzyjnego modelu zwierzęcego choroby Alzheimera – to bowiem dotyka głownie osoby w zaawansowanym wieku, a badane zwierzęta mają 3 – 10 miesięcy, co nie odpowiada wiekowi biologicznemu człowieka w szczycie zachorowań. Dlatego jako ciekawostkę warto zwrócić uwagę na już rozpoczęte a częściowo izakończone oraz opublikowane próby na ludziach dla preparatu złożonego z CBD i THC (w stosunku 2:1), który docelowo miałby łagodzić niektóre objawy omawianej choroby: pobudzenie, lęk, zaburzenie funkcji motorycznych. Badanie wykonano w Genewie w domu opieki.
Tam obserwacji poddano dziesięć pacjentek z demencją i poważnymi behawioralnymi problemami, które otrzymywały preparaty doustny zawierające od 13 do 18 mg CBD w preparacie. Do oceny zastosowano neuropsychiatryczny, wynik Cohena-Mansfielda Agitacji oraz wizualna skala analogowa problemu.
Po dwóch miesiącach badań połowa pacjentów zmniejszyła lub zaprzestała przyjmowania innych leków psychotropowych. Ponadto personel docenił ułatwienie codziennej opieki i lepszy, bezpośredni kontakt z pacjentami, poprawę ich zachowania oraz poprawę funkcjonowania w aspekcie załatwiania potrzeb fizjologicznych.
Nie zauważono problemów wynikających z odstawienia leku i nie dostrzeżono żadnych działań niepożądanych, które utrzymywały się po dwóch miesiącach [12].

Kliniczne badania z udziałem pacjentów chorujących na chorobę Alzheimera są znacznie utrudnione, ze względu na bioetyczne regulacje dotyczące udziału takich pacjentów w biomedycznych pracach badawczych osób z grup szczególnie narażonych na wykorzystanie (ang. vulnerable). Jednak przytoczone wyżej doświadczenia i opinie osób sprawujących opiekę nad chorymi wraz z badaniami przeprowadzonymi na zwierzęcych modelach choroby dostarczają istotnych dowodów na zasadność włączenia kannabidiolu do terapii choroby Alzheimera.

Biorąc pod uwagę fakt, że AD to wyniszczająca choroba neurodegeneracyjna, która charakteryzuje się nagromadzeniem hiperfosforylacji Aβ i tau oraz stanem zapalnym układu nerwowego i stresem oksydacyjnym a CBD wykazuje zdolność do zmniejszania reaktywnej glejozy i odpowiedzi neurozapalnej, a także do promowania neurogenezy, związek ten powinien być bardzo istotnie brany pod uwagę jako potencjalna wielofunkcyjna opcja leczenia AD [13].
Co więcej CBD jako niepsychoaktywny fitokannabinoid, może antagonizować efekty psychoaktywne związane z THC. Wiedząc, że terapie skojarzone w postaci preparatów złożonych z CBD i Δ9-tetrahydrokannabinolu (THC), wykazują większą wydajność w stosunku do omawianych wcześniej kwestii i prawdopodobnie mogą zapewniać większe korzyści terapeutyczne niż sam pojedynczy fitokannabinoid tym większą uwagę powinniśmy skupić na CBD. 

CBD może być pomocne również jako element uzupełniający w leczeniu wielu objawów behawioralnych związanych z chorobą Alzheimera. Potencjalnie związek ten może być pomocny w zmniejszaniu niektórych skutków ubocznych wielu przepisywanych chorym leków. Wykazano bowiem, że CBD pomaga zmniejszyć lęk, objaw często towarzyszący otępieniu, zapobiegając nadmiernej stymulacji receptorów CB1 i zwiększając tym samym produkcję endokannabinoidów, takich jak anandamid. Udowodnione zostało także, że CBD wiąże się z receptorami serotoninowymi 5-HT1A, które odgrywają istotną rolę w zaburzeniach lękowych.

Ponadto choroba Alzheimera często charakteryzuje się trudnościami ze snem, wynikającymi z przyjmowania określonych leków, co może prowadzić do przerwania lub braku fazy REM. Przyczynia się do zaburzeń funkcji poznawczych, lęku i depresji. Uspokajające i kojące właściwości CBD mogą pomóc w walce z bezsennością oraz innymi rodzajami trudności ze snem w chorobie Alzheimera.

Warto również wspomnieć, że stowarzyszenie osób cierpiących na AD w Kanadzie, stworzyło program badawczy, który bada wpływ endokannabinoidów na nastrój i lęk chorych na AD, jako alternatywnej metody leczenia choroby Alzheimera wraz z terapią masażem, aromaterapią czy terapią zwierząt.

Literatura:
[1] Patterson C. World Alzheimer Report 2018. The state of the art of dementia research: New frontiers. London: Alzheimer’s Disease International. https://www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2018.pdf

[2] World Alzheimer Report 2020 Design, Dignity, Dementia: Dementia-related design and the built environment. FLEMING, R., ZEISEL, J. & BENNETT, K. 2020. World Alzheimer. Report 2020: Design Dignity Dementia: dementia-related design and the built environment Volume 1

[3] Matthews, K. A., Xu, W., Gaglioti, A. H., Holt, J. B., Croft, J. B., Mack, D., & McGuire, L. C. (2018). Racial and ethnic estimates of Alzheimer’s disease and related dementias in the United States (2015–2060) in adults aged≥ 65 years. Alzheimer’s & Dementia. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.06.3063external icon

[4] Alzheimer’s Association. 2022 Alzheimer’s Disease Facts and Figures. Alzheimers Dement 2022;18.

[5] Schachter, A. S., & Davis, K. L. (2000). Alzheimer’s disease. Dialogues in clinical neuroscience, 2(2), 91–100. https://doi.org/10.31887/DCNS.2000.2.2/asschachter

[6] https://baza-lekow.com.pl/neurologia/choroba-alzheimera/

[7] Alzheimer’s Association (2010) Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimers Dement 6:158–194, Alzheimer’s Association (2012) 2011 Alzheimer’s diseases facts and figures: prevalence. Alzheimers Dement 7:12–13, Alzheimer’s Association (2013) Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimer Dementia 9:208–245

[8] Campbell, V. A., & Gowran, A. (2007). Alzheimer’s disease; taking the edge off with cannabinoids? British journal of pharmacology, 152(5), 655–662. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0707446

[9] Bachmeier C, Beaulieu-Abdelahad D, Mullan M, Paris D. Role of the cannabinoid system in the transit of beta-amyloid across the blood-brain barrier. Mol Cell Neurosci. 2013 Sep;56:255-62. doi: 10.1016/j.mcn.2013.06.004. Epub 2013 Jul 3. PMID: 23831388.

[10] Cheng D, Spiro AS, Jenner AM, Garner B, Karl T. Long-term cannabidiol treatment prevents the development of social recognition memory deficits in Alzheimer’s disease transgenic mice. J Alzheimers Dis. 2014;42(4):1383-96. doi: 10.3233/JAD-140921. PMID: 25024347.

[11] Abate G, Uberti D, Tambaro S. Potential and Limits of Cannabinoids in Alzheimer’s Disease Therapy. Biology (Basel). 2021 Jun 17;10(6):542. doi: 10.3390/biology10060542. PMID: 34204237; PMCID: PMC8234911.

[12] Broers B, Patà Z, Mina A, Wampfler J, de Saussure C, Pautex S: Prescription of a THC/CBD-Based Medication to Patients with Dementia: A Pilot Study in Geneva. Med Cannabis and Cannabinoids 2019;2:56-59. doi: 10.1159/000498924

[13] Watt, G., & Karl, T. (2017). In vivo Evidence for Therapeutic Properties of Cannabidiol (CBD) for Alzheimer’s Disease. Frontiers in pharmacology, 8, 20. https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00020

Dr Paweł Mituła